本站讯 2020年8月17日，天津大学尉迟之光团队和加拿大英属哥伦比亚大学Filip Van Petegem团队合作在Nature Chemical Biology发表了题为Structural basis for diamide modulation of ryanodine receptor的研究论文，首次阐明了双酰胺类药剂与鱼尼丁受体结合的结构基础，为进一步理解双酰胺的作用机理以及抗药性产生的机制提供了重要理论依据。

双酰胺类杀虫剂是由杜邦、拜耳和先正达等公司研发的目前市场上最受欢迎的杀虫剂品种之一，可以控制包括二化螟、棉铃虫、草地贪夜蛾、小菜蛾在内的众多鳞翅目和鞘翅目农业害虫，由于其高物种选择性和对环境友好，迅速占领全球市场，年销售额超过20亿美元。然而随着双酰胺类杀虫剂的大范围使用，在全球多个国家和地区已发现抗药性超过千倍的害虫种群，在某些地区对特定害虫已处于无药可用的危险被动处境。因此理解双酰胺作用机理和害虫抗药性产生的机制，并针对性开发新型绿色杀虫剂的需求已迫在眉睫。

在该研究中，团队成功获得了分辨率为3.8Å的氯虫苯甲酰胺与鱼尼丁受体复合物冷冻电子显微镜结构。结构清晰揭示出氯虫苯甲酰胺结合在通道的电压感受功能域，通过拉动S4-S5链接螺旋，引起通道孔区的开放，从而造成钙离子的持续释放，达到杀虫效果。有趣的是，四个已知的抗性突变都围绕在药剂结合口袋的附近，却以两种截然不同的形式影响药物的结合。研究人员综合细胞荧光实验、突变果蝇实验和定量计算分析，阐明了氯虫苯甲酰胺高物种选择性的分子基础，并且预测了另一类重要双酰胺类药剂氟苯虫酰胺的作用模式。同时研究人员还提出了针对双酰胺结合位点设计药物治疗人类肌肉疾病和心脏疾病的新思路。此项成果为基于鱼尼丁受体靶标的药物筛选和理性设计提供了准确的结构模版和理论基础，具有十分深远的意义。

天津大学尉迟之光和英属哥伦比亚大学Filip Van Petegem教授为该论文的共同通讯作者；天津大学药学院博士生马瑞芳，博士后马丹，博士生姜恒以及英属哥伦比亚大学博士后Omid Haji-Ghassemi为文章共同第一作者；加拿大英属哥伦比亚大学、荷兰瓦格宁根大学、南京中医药大学、南开大学、日本顺天堂大学和德国图宾根大学为合作单位，天津大学为第一署名单位。

相关论文信息：

DOI：10.1038/s41589-020-0627-5

（编辑 焦德芳 陈铮杰）